昭和大学の中村清吾特任教授（同大臨床ゲノム研究所・所長）、国立病院機構東京医療センター遺伝診療科の山澤一樹医長、同乳腺外科の松井哲科長らの研究グループは、佐々木研究所附属杏雲堂病院、国立がん研究センター、国立病院機構岩国医療センター、がん研究会有明病院、順天堂大学、慶應義塾大学、東京都立駒込病院との共同研究により、日本人に特有のBRCA2遺伝子のバリアント（※1）を発見。その病的意義を機能解析実験により実証し、病原性を証明しました。本研究成果は、2023年4月18日午前0時（日本時間）国際科学誌『Cancer Science』オンライン版に掲載されました。




　日本人の女性は、その生涯のうちに11％が乳癌を、1％が卵巣癌を発症するといわれています。一般的には癌は遺伝する疾患ではありませんが、遺伝性乳癌卵巣癌は親から子へ50％の確率で遺伝します。
　BRCA1およびBRCA2遺伝子は、遺伝性乳癌卵巣癌の原因遺伝子として知られています。これらの遺伝子のいずれかに生まれつきの病的な変化（バリアント）を持つ方は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌等を若年で発症する可能性が高く、定期的な癌のサーベイランス（※2）、予防的なリスク低減手術や、分子標的治療薬（特にPARP阻害薬）の投与などの積極的な医学的管理が行われます。

　現在、BRCA1およびBRCA2の遺伝子検査（遺伝学的検査）は健康保険が適応され、一般診療でも広く実施されていますが、その際、病的意義がわからないバリアント（Variant of Uncertain Significance：VUS）が同定されることがあります。このVUSが検出された場合は、癌発症のリスクが判断できないため、上記のような積極的な管理は一般的には行われず、時にバリアント保持者の不利益につながることがあります。
　こうしたVUSに対して、病的意義を評価する有効な方法のひとつが、分子生物学的な実験によってバリアントの機能解析を行うことです。

【成果】
　今回、研究グループは、各施設の受診患者、JOHBOCデータベース（※3）、過去の論文報告を調査し、BRCA2遺伝子のバリアントc.7847C>T (p.Ser2616Phe)を有する乳癌・卵巣癌の日本人患者7家系10名を発見しました。
　本バリアントはいずれの家系でもVUSと解釈されており、遺伝性乳癌卵巣癌における積極的な医学管理は実施されていませんでした。本バリアント保有者の癌の発症年齢や病理組織型などの臨床的特徴は、遺伝性乳癌卵巣癌でみられる特徴と一致していました。
　このバリアントは日本人家系でのみ存在し、一方、海外の一般集団データベースには登録されておらず、日本人に特有のものと考えられました。各種のコンピュータシミュレーションによる機能予測では、本バリアントは高い確率で病原性を持つことが推定されました。

　そこで研究グループは、MANO-B法およびABCDテストと呼ばれる細胞実験による機能解析を実施しました。この結果、本バリアントが病原性をもつことが分子遺伝学的に証明されました。また本バリアントは、日本人集団に特異的に認められ、乳癌および卵巣癌等の発症素因となる病原性をもつと結論づけました。

【展望】
　本バリアントの病原性が明らかとなったため、バリアント保有者に対して、乳癌・卵巣癌に対するサーベイランスやリスク低減手術が推奨され、またPARP阻害薬の使用が考慮されます。
　本バリアントは日本人に特有であり、日本人の祖先に偶然生じたバリアントが現在まで世代継承されていると推察されますが、VUSの判定のまま適切な医学的対応が取られていないバリアント保持者も相当数にのぼると推察されます。本バリアントの病原性を広く周知することで、ゲノム検査の結果に基づき患者さん一人ひとりにあった治療を行う個別化医療の実践に貢献することが期待されます。

【用語解説】
※1　バリアント
　遺伝子の多様性を意味する言葉で、ヒトによってさまざまなDNAの配列が異なることが、ヒトの特徴や体質の多様性を生み出しています。特に疾患の発症に関わることが明らかなバリアントは病的バリアントと呼ばれます。

※2　サーベイランス
　遺伝的に癌の発症リスクが高い方を対象に、ハイリスクな臓器に対してきめ細かく計画的に検査を行うこと。

※3　JOHBOCデータベース
　日本遺伝性乳癌卵巣癌総合診療制度機構（JOHBOC）が管理する遺伝性乳癌卵巣癌およびBRCA1/2遺伝学的検査に関するデータベース。2022年8月までに、BRCA1/2遺伝学的検査受検者約16,000名、BRCA1/2病的バリアント保持者約3,600名が登録されています。

※詳細は添付PDFを参照。

【論文情報】
・雑誌名：Cancer Science
・タイトル：The pathogenic role of the BRCA2 c.7847C>T (p.Ser2616Phe) variant in breast and ovarian cancer predisposition
・DOI:10.1111/cas.15799
・掲載日：2023年4月18日午前0時（日本時間）
・著者名：Kazuki Yamazawa, Kokichi Sugano, Kohji Tanakaya, Satomi Inoue, Haruka Murakami, Moeko Nakashima, Masataka Adachi, Shinya Oki, Takeshi Makabe, Hiroshi Yamashita, Arisa Ueki, Ayako Sasaoka, Ayako Nakashoji, Takayuki Kinoshita, Tatsuo Matsunaga, Masami Arai, Seigo Nakamura, Hiroaki Miyata, Masachika Ikegami, Hiroyuki Mano, Shinji Kohsaka, Akira Matsui

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