昭和医科大学歯学部歯科理工学講座の柴田陽教授と周君（Jun Zhou）助教は、大阪大学、東京科学大学、英国Exeter大学、豪州Sydney大学との共同研究により、変形性関節症の軟骨変性が始まる「超初期」の変化を明らかにしました。9型コラーゲンの減少・機能不全が軟骨の微細構造と力学的性質の変化を引き起こすことを発見し、9型コラーゲンを作るための情報を持つmRNAを関節内に投与することで、軟骨変性の進行を抑制しました。本成果は、疾患が成立する前に介入する「疾患インターセプション」という新たな治療戦略につながることが期待されます。


【研究成果のポイント】

・9型コラーゲンの減少・機能不全が、軟骨変性の引き金となることを発見
　関節軟骨のコラーゲン線維構造をつなぎ留め、軟骨の構造を安定化する9型コラーゲンが、組織学的に軟骨変性が確認されるよりも早い段階から減少・機能不全を起こし、その後の軟骨変性を進行させる引き金となっていることを明らかにしました。

・9型コラーゲンmRNAの関節内投与により、変形性関節症の発生・進行を抑制
　関節軟骨は一度変性すると自然に修復する能力が乏しく、軟骨変性そのものを抑制する有効な治療薬は十分に確立されていませんでした。今回、9型コラーゲンを作るための情報を持つmRNAを関節内に投与することで、軟骨の微細構造と力学的性質を維持し、変形性関節症の発生・進行を抑制できることを示しました。

・「疾患を成立させない」新たな治療概念につながる可能性
　9型コラーゲンmRNAは、軟骨のコラーゲン線維構造をつなぎ留める「分子のかすがい（ステープル）」として働き、軟骨が壊れ始める最初の変化を抑えると考えられます。疾患が成立してから治療するのではなく、疾患の超初期に介入して発症・進行を食い止める「疾患インターセプション」という新たな治療概念につながることが期待されます。

【研究の概要】

　昭和医科大学歯学部歯科理工学講座の柴田陽教授と周君（Jun Zhou）助教は、大阪大学感染症総合教育研究拠点（CiDER）臨床生命工学チーム（医学系研究科協力講座）の位髙啓史教授、矢田英理香招へい研究員、東京科学大学の寺井湧貴さん（博士課程、研究当時）、英国Exeter大学のC. Peter Winlove教授、Junning Chen准教授、Jingrui Hu博士、豪州Sydney大学のJingxiao Zhong博士らとの共同研究により、関節軟骨のコラーゲン線維構造をつなぎ留める役割を果たす9型コラーゲン（Col9）※２に着目しました。さらに、9型コラーゲンを作るための情報を持つmRNA※１（Col9 mRNA※3）が、変形性関節症の軟骨変性の治療に有効であることを見出しました（図1）。

　関節軟骨は、種々の原因により変性すると自然に修復する能力が乏しく、有効な治療薬もこれまで十分に確立されていませんでした。今回研究グループは、変形性関節症モデル動物の関節軟骨を、ナノ力学解析※4およびコラーゲン分子配向イメージング※5を用いて解析しました。その結果、軟骨組織内のコラーゲン線維構造（主に2型コラーゲン）を支える働きを持つ9型コラーゲンが、軟骨変性の超初期から機能不全を起こし、軟骨変性の引き金となることを発見しました。

　さらに、この9型コラーゲンを作るための情報を持つmRNAを、投与部位に炎症を起こさないナノミセル型mRNAキャリアを用いて関節内に投与したところ、変形性関節症の発生・進行を抑える治療効果が得られました。発症した疾患を治療するのではなく、疾患を成立させない「疾患インターセプション」治療薬として、今後の応用が期待される成果です。また、感染症を含むさまざまな難治性疾患に対する新しい予防・治療法の創出につながることが期待されます。

　なお、すでに関節疾患治療用mRNA医薬として、軟骨誘導性転写因子RUNX1 mRNAを用いたナノミセル型キャリア製剤が豪州で臨床試験中ですが、本成果のCol9 mRNAは、これとは異なる治療メカニズムに基づく軟骨治療用mRNA医薬です。RUNX1 mRNAとの併用も含め、さらに有効な治療薬の開発につながることが期待されます。

　本研究成果は、2026年9月3日（木）午前3時（日本時間）に国際科学誌「Science Advances」（オンライン）に掲載されました。

【変形性関節症（OA）とは】

　変形性関節症（へんけいせいかんせつしょう）とは、加齢や長年にわたる力学的負荷などによって、関節のクッションの役割を担う軟骨が徐々に傷み、軟骨の構造や機能が損なわれる慢性の疾患です。進行すると、軟骨のすり減りに伴って骨の変形などが生じ、関節の痛みや動かしにくさにつながります。特に膝や股関節などに多くみられ、高齢化に伴って患者数が増加しています。

　現在の治療では、痛みを和らげたり、運動療法などによって関節の機能を維持したりすることが中心で、変性した軟骨そのものの進行を止めることは容易ではありません。そのため、軟骨の変性が明らかになる前の段階で病態の進行を食い止める、新たな治療法の開発が期待されています。

【研究の背景】

　ヒトの変形性関節症（OA）では、関節軟骨の変性はある時点で突然起こるのではなく、加齢や長年にわたる力学的負荷などを背景として、長い時間をかけて徐々に進行することが一般的です。一方で、目に見える軟骨変性が生じる以前に、軟骨組織の内部でどのような分子・構造変化が始まり、それがどのように不可逆的な軟骨変性へつながるのかについては、まだ十分に解明されていません。
　もし、この目に見えない初期段階で起こる変化を明らかにし、それを早期に抑えることができれば、失われた軟骨を後から修復するのではなく、軟骨が壊れ始める前に変性の進行そのものを食い止める、新しいOA治療につながる可能性があります。

　研究グループでは、この軟骨内の軟骨細胞の機能を積極的に高める手段として、mRNA医薬に着目してきました。mRNAは、目的とするタンパク質を作るための情報を細胞内に導入することで、一過性に細胞の機能を制御できる特徴があります。
　研究グループは、すでに軟骨形成・恒常性維持に関わる転写因子RUNX1を作るための情報を持つmRNAを、ナノミセル型キャリア※6を用いて関節内へ投与し、軟骨細胞の機能を活性化する治療法を開発してきました。RUNX1 mRNAは、複数の変形性関節症モデル動物において軟骨変性を抑制し、軟骨組織の維持・修復を促進する効果を示しています。この成果に基づき、RUNX1 mRNA製剤は現在、第I相臨床試験へと進み、関節疾患に対する治療用mRNA医薬の臨床応用が現実の段階に入りつつあります。

　本研究では、このmRNAを用いた軟骨治療の新たな展開として、変形性関節症の超初期に起こる軟骨変性に着目し、その起点となる分子を明らかにするとともに、それを標的としたmRNA治療の可能性を検討しました。その結果、OA超初期の軟骨変性に関わる治療標的を同定し、OAモデル動物において治療効果を示すことに成功しました。

【研究の内容】

　ラット膝関節の内側半月板および内側側副靱帯を切除して関節不安定性を誘導し、変形性関節症を発症するモデル動物を用いて、軟骨をナノ力学解析およびコラーゲン分子配向イメージング法により詳しく解析しました。
　その結果、手術から3日後の時点では、通常の組織学的な観察では軟骨変性がまったく認められないにもかかわらず、分子レベルではすでにコラーゲンの配向構造に乱れが生じていることが分かりました。
　さらに、その後もコラーゲン配向構造の乱れが進行し、それに伴って軟骨の力学的性質も変化していき、数週間後には組織学的にも確認できる軟骨変性につながっていました。さらに遺伝子発現解析などを行ったところ、コラーゲン線維同士をつなぎ留め、軟骨の高次構造を安定化する9型コラーゲンの発現が、軟骨変性の早期から低下していることを見出しました。
　このことから、目に見える軟骨変性が生じる前に、9型コラーゲンの発現低下・機能不全を起点としてコラーゲンネットワークの秩序が崩れ、軟骨の力学的性質が変化していくことが示唆されました。

　そこで研究グループは、この9型コラーゲンを補うことができれば、コラーゲンネットワークの崩れを食い止め、その後に続く軟骨変性を抑えられるのではないかと考えました。しかし、9型コラーゲンのような細胞外マトリックス分子を完成したタンパク質として軟骨の適切な場所に届け、周囲のコラーゲンネットワークに組み込ませることは容易ではありません。そこで、9型コラーゲンを作るための情報を持つmRNA（Col9 mRNA）を軟骨細胞に届け、軟骨細胞自身に必要なタンパク質を作らせる方法を考えました。
　その結果、上記のOAモデル動物の関節内にナノミセル型キャリアを用いてCol9 mRNAを投与したところ、その後の軟骨変性が明らかに抑えられました（図2）。また、ナノ力学解析では軟骨の力学特性が維持され、コラーゲン分子配向イメージングでも、コラーゲン配向構造が良好に保たれていることが確認されました。
　これらの結果から、9型コラーゲンmRNAを用いて軟骨細胞に9型コラーゲンを作らせることで、軟骨が壊れ始める最初の変化であるコラーゲン構造の乱れを抑え、その後の軟骨変性を食い止められる可能性が示されました。

【研究成果の意義】

　mRNA医薬は、新型コロナウイルス感染症に対するワクチンによって広く実用化された新しい医薬品の形態の一つです。目的とするタンパク質を作るための情報を細胞に届けることで、さまざまな細胞機能を一過性に制御できることから、感染症だけでなく、さまざまな疾患の治療への応用が期待されています。

　研究グループでは、これまでにも関節疾患治療用mRNA医薬の研究を進めており、軟骨誘導性転写因子RUNX1を作るための情報を持つmRNAを用いたナノミセル型キャリア製剤を開発しています。この製剤は現在、豪州で臨床試験が行われています。RUNX1は軟骨細胞内で転写因子として働き、軟骨基質の産生や組織の恒常性維持に関わる細胞機能を広く活性化します。
　一方、今回のCol9 mRNAは、軟骨変性のごく初期に失われる「分子ステープル」を補い、コラーゲンネットワークの高次構造を直接維持することを狙った治療です。つまり、RUNX1 mRNAとCol9 mRNAは、それぞれ異なる仕組みから軟骨を守る治療法であり、将来的には、この2つのmRNAを組み合わせることで、「軟骨細胞自身の維持・修復能力を高める」作用と「壊れ始めた軟骨構造を支える」作用を同時に引き出すことも期待されます。
　mRNAは、塩基配列を変えることで異なる治療因子を柔軟に設計できるため、複数のメカニズムを同時に標的とする治療法の開発につながる可能性があります。
　さらに本研究は、すでに進行した軟骨変性を治療するだけでなく、臨床的・組織学的に明らかな疾患が成立する前に生じる分子・微細構造レベルの変化を捉え、その段階で介入することで、疾患そのものの成立や進展を食い止める「疾患インターセプション」という新たな治療概念につながる成果です。

　疾患ごとに異なる「病態の初動」を捉え、それに応じた分子を迅速かつ柔軟に設計できるmRNA医薬の特性を生かすことで、変形性関節症などの関節疾患だけでなく、感染症を含むさまざまな難治性疾患に対する新しい予防・治療法の創出につながることが期待されます。

【論文情報】


タイトル：“Restoring pre-osteoarthritis cartilage matrix integrity via Col9 mRNA halts osteoarthritis progression”

掲載誌：Science Advances（2026年9月3日 掲載）

著者名： Jun Zhou, Jingrui Hu, Erica Yada, Jingxiao Zhong, Yuki Terai, C. Peter Winlove, Junning Chen, Yo Shibata, Keiji Itaka

DOI： 10.1126/sciadv.aef9739

URL：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aef9739



　なお、本研究は、日本学術振興会科学研究費補助金、日本医療研究開発機構（AMED）、科学技術振興機構（JST）COI-NEXTなどの支援のもとで行われました。

【用語解説】

※1　mRNA
　messenger RNA（メッセンジャーRNA）。細胞がタンパク質を作るために必要な遺伝情報を一時的に伝える分子です。mRNA医薬では、目的とするタンパク質を作るための情報を持つmRNAを細胞に届けることで、細胞自身にそのタンパク質を作らせます。DNAの遺伝情報そのものを書き換えるものではなく、mRNAは時間とともに分解されるため、一過性にタンパク質を作らせることができます。

※2　9型コラーゲン（Col9）
　軟骨に存在するコラーゲンの一種。軟骨の主要な構成成分である2型コラーゲンなどの線維に結合し、コラーゲン線維同士をつなぎ留めることで、軟骨の複雑な構造を安定化する役割を担っています。本研究では、変形性関節症の超初期に9型コラーゲンの発現が低下し、その後のコラーゲン構造の乱れや軟骨の力学的性質の変化につながることが示されました。

※3　9型コラーゲンmRNA（Col9 mRNA）
　9型コラーゲンを作るための情報を持つmRNA。本研究では、これをナノミセル型キャリアを用いて関節内に投与し、軟骨細胞自身に9型コラーゲンを作らせることで、軟骨のコラーゲン構造を維持し、変形性関節症の進行を抑えることを目指しました。9型コラーゲンを完成したタンパク質として外から補うのではなく、軟骨細胞に必要なタンパク質を作らせる点が特徴です。

※4　ナノ力学解析
　nanoindentation。原子間力顕微鏡などを用いて、組織のごく微小な領域を押し込み、その硬さや弾性などの力学的性質を評価する解析手法。通常の組織観察では捉えにくい、組織構造の微細な変化に伴う力学特性の異常を、高い空間分解能で検出できます。

※5　コラーゲン分子配向イメージング
　偏光第二高調波（pSHG）イメージング。レーザー光をコラーゲンのような規則正しい分子構造に照射した際に、入射した光の2倍の周波数（半分の波長）をもつ光が発生する現象を利用したイメージング法。コラーゲンでは、その強度が分子の配向方向などに依存するため、組織内のコラーゲン構造を非染色で観察・解析することができます。

※6　ナノミセル型キャリア
　mRNAと合成高分子で形成されるナノサイズのキャリア。mRNAを安定に保持しながら、投与部位に炎症を起こさずにmRNAを働かせることができます。mRNAワクチンで広く用いられる脂質ナノ粒子（LNP）とは異なるキャリアです。

▼本件に関する問い合わせ先

昭和医科大学 歯学部歯科理工学講座　助教
周　君（しゅう くん、Jun Zhou）
　TEL： 03-3784-8178
　E-mail： zhoujun@dent.showa-u.ac.jp

昭和医科大学 歯学部歯科理工学講座　教授
柴田　陽　（しばた よう）
　TEL： 03-3784-8178
　E-mail： yookun@dent.showa-u.ac.jp

▼本件リリース元

昭和医科大学 総務部 総務課　大学広報係
　TEL： 03-3784-8059
　E-mail： press@ofc.showa-u.ac.jp

【リリース発信元】 大学プレスセンター https://www.u-presscenter.jp/