金沢大学（石川県金沢市）医薬保健研究域医学系の金子周一教授、篁俊成教授および御簾博文准教授らの研究グループは、肝臓から分泌されるホルモン「ヘパトカイン」（※1）の一つが運動の健康増進効果を妨げる「運動抵抗性」（※2）という病態を引き起こすことを、培養筋細胞やマウスを用いた実験および臨床研究によって明らかにした。なお、この研究は同志社大学、筑波大学、アルフレッサファーマ株式会社の研究グループと共同で行われた。


　身体活動の低下は、肥満や2型糖尿病、高血圧、脂肪肝などのさまざまな生活習慣病につながることが知られており、運動はこれらの疾患の予防や治療につながるため、運動療法として定期的な運動が推奨されている。
　しかし、運動療法の効果にはかなりの個人差があり、運動を行ってもなかなか効果が出ない人がいることが報告されていた。そこで、金子教授らの研究グループは、2型糖尿病や脂肪肝の患者、高齢者で多く発現している肝臓ホルモン「ヘパトカイン」の一種であるセレノプロテインP（※3）に着目して研究を行った。

　金子教授らの研究グループは、過剰なセレノプロテインPが受容体であるLRP1（※4）を介して筋肉に作用することで、運動したにもかかわらず、その効果を無効にする「運動抵抗性」という病態を起こすことを、マウスや細胞の実験によって見出した。
　また、セレノプロテインPを生まれつき持たないマウスでは、同じ強さ・同じ時間の運動療法を行っても、通常のマウスと比べて運動のさまざまな効果が倍増することが分かった。さらに健常者を対象にした臨床研究では、血液中のセレノプロテインPの濃度が高かった人は、低かった人に比べて、8週間の有酸素運動トレーニングをしても運動の効果が向上しにくいことが分かった。

　本研究では、運動の効果に個人差がある原因の一つを解明した。今後、2型糖尿病などの身体活動低下に関連したさまざまな生活習慣病に対して、セレノプロテインPと受容体LRP1を標的にした新しい「運動効果増強薬」の開発や、セレノプロテインP濃度の測定による運動効果の出やすさの診断などにつながることが期待される。

　なお、本研究成果は、2017年2月27日（米国東部時間）発行の米国の総合医学雑誌『Nature Medicine』オンライン版に掲載された。
　また、本研究は科学技術振興機構（JST）戦略的創造研究推進事業（さきがけ）、JST A-STEPハイリスク挑戦タイプ（平成27年度より国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）へ移管して実施）、JSPS科学研究費助成事業（基盤研究(A)、基盤研究(B)、基盤研究(C)）、持田財団研究助成金、武田財団研究助成金、文部科学省 私立大学戦略的研究基盤形成支援事業の支援を受けて実施。同志社大学、筑波大学、アルフレッサファーマ株式会社の研究グループと共同で行われた。

※詳細は下記URL（金沢大学webサイト内）を参照。
　http://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/44241

■用語解説
（※1）ヘパトカイン
　肝臓から分泌されるホルモンで、血液を介して全身でさまざまな作用を発揮するものを総称してヘパトカインと呼ぶ。
　研究グループは2010年に、2型糖尿病において増加し、高血糖の原因となる肝臓由来の液性因子としてセレノプロテインPを同定し、このような肝臓由来ホルモンを「ヘパトカイン」と総称することを提唱した（H.Misu et al. Cell Metabolism 2010;12(5):483-495）。セレノプロテインPは、標的となる組織や細胞では、「受容体」と呼ばれるタンパクを通じて作用する。
（※2）運動抵抗性
　運動はさまざまな健康増進効果を発揮するが、運動の効果に個人差があることは古くから知られていた。今回の研究で、あるヘパトカインの血中濃度が高いヒトでは運動をしてもその効果があらわれにくいことを発見し、このような病態を「運動抵抗性」と呼ぶことを提唱している。
（※3）セレノプロテインP
　主に肝臓からつくられる分泌タンパク質。必須微量元素であるセレン（Se）を多く含んでおり、セレンを肝臓から全身へと輸送するホルモンであると考えられていた。しかし、2010年に研究グループははじめて、2型糖尿病の患者さんで血液中のセレノプロテインPが増えていることと、セレノプロテインPが血糖値を上昇させるホルモンであることを明らかにした。
　最近では、脂肪肝の患者や高齢者でもセレノプロテインP の血中濃度が高いことが報告されている。
（※4）LRP1
　「Low density lipoprotein receptor-related protein 1」の略で、細胞膜に存在するタンパク。コレステロールや血液凝固因子など、多くのリガンドの細胞内への取り込みやシグナル伝達を担う受容体であることが報告されてきた。しかし、LRP1が運動の効果やセレノプロテインPの取り込みに関連することはこれまで知られていなかった。

▼研究内容に関する問い合わせ先
・金沢大学医薬保健研究域医学系 教授　篁 俊成（たかむら としなり）
　E-mail:　ttakamura@m-kanazawa.jp
　TEL:　076-265-2711
・金沢大学医薬保健研究域医学系 准教授　御簾 博文（みす ひろふみ）
　E-mail:　hmisu@m-kanazawa.jp
　TEL:　076-265-2712

▼取材に関する問い合わせ先
・金沢大学総務部広報室戦略企画係
　E-mail:　koho@adm.kanazawa-u.ac.jp
　TEL:　076-264-5024

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