「アミロイドβ」は神経毒性作用を持ちアルツハイマー病を引き起こす要因の一つと考えられています。このアミロイドβが睡眠中の脳髄液を送る繊毛の動きを鈍らせ、同時にアミロイドβ自身の神経毒性を増悪させることを金沢工業大学の辰巳仁史教授の研究室チームが解明し、シュプリンガー・ネイチャー社の科学雑誌 「Scientific Reports」（Published: 21 August 2023）に掲載されました。




【Scientific Reports】
Amyloid-β slows cilia movement along the ventricle, impairs fluid flow, and exacerbates its neurotoxicity in explant culture
Published: 21 August 2023
https://www.nature.com/articles/s41598-023-40742-0

［執筆者］
■牧畠 亮太さん
金沢工業大学大学院バイオ・化学専攻修士課程卒業生（当時修士課程２年生）　
■尾田 空さん
金沢工業大学大学院バイオ・化学専攻修士課程卒業生（当時修士課程２年生）
■矢木 圭輝さん
金沢工業大学大学院バイオ・化学専攻修士課程卒業生（当時修士課程２年生　
■金沢工業大学応用バイオ学科　辰巳 仁史 教授

【当研究の概要について】
ラット脳の小片を培養し、アミロイドβの作用を調べた図。赤い点はアミロイドβの作用で死んだ神経細胞である。緑の線は繊毛(cilia)がある部分である。、繊毛の振動によって培養液の流れが生み出され、培養液の流れを受ける繊毛周囲のではアミロイドβの作用で死ぬ神経細胞の数は大幅に減少している。バーは100μｍ　画像は微分干渉像（DIC）

アルツハイマー病は、脳の神経細胞の広範かつ選択的な死滅とシナプスおよび神経回路の劣化を特徴としています。アルツハイマー病の脳では神経毒性を示すアミロイドβの濃度が認知機能の正常な高齢者よりも高く、アミロイドβによる神経毒性作用がアルツハイマー病を引き起こすと原因の一つと考えられています。

「脈絡叢」は脳室に脳脊髄液を分泌しています。脳室は上衣細胞で覆われており、その表面は運動性の繊毛で覆われています。脳脊髄液の流れは、繊毛の振動と脳室への脳脊髄液分泌によって部分的に駆動されます。

脳由来のアミロイドβは脳脊髄液中に輸送されますが、脈絡叢の上皮細胞をアルツハイマー病マウスの脳に移植したところ、脳内のアミロイドβ沈着が有意に減少したことから、脈絡叢がアミロイドβ浄化システムに関与していることが最近の研究からから示唆されています。

そこで辰巳教授の研究チームは、ラットから上衣繊毛と神経細胞を含む脳壁を摘出し培養し、脳室上衣にある繊毛の運動を測定する実験系を構築。アミロイドβの繊毛の振動への作用と、繊毛運動による流れがアミロイドβのニューロンへの毒性作用に与える影響という２つの視点から研究を行いました。

この実験を通じて以下のことがわかりました。
●研究チームでは、繊毛の振動周波数を測定する高速イメージングシステムを構築。新生ラットの脳室壁における上衣繊毛の振動周波数の概日リズムを連続９日間にわたって観察したところ、上衣繊毛の振動周波数は毎日、ラットの睡眠中である正午にピークに達し（48±1.9Hz、n=16摘出培養物）、活動中の深夜に減少するという周期的なパタ―ンがあることがわかりました。
●これに対して、アミロイドβにより、繊毛振動のピーク周波数は睡眠中の正午に減少することが判明しました。繊毛振動は脳の老廃物の廃棄に関わることが推測されるので、アミロイドβは繊毛の振動を遅くして、その結果、アミロイドβ自身の浄化システムの機能を抑制しているいることが示唆されました。（※）
●アミロイドβは、摘出培養の繊毛のない側の神経細胞に神経毒性を示しましたが、繊毛のある側の神経細胞では神経毒性はあまり認められませんでした。
●繊毛による流れを人工的に模倣した実験装置（フローチャンバーシステム）を用いて定量的にアミロイドβの神経毒性を評価したところ、人工的に発生させた培地の流れにより0.03 mPaのずり応力の条件下でアミロイドβの神経毒性作用は減少しました。この流れによるずり応力の大きさは、脳内部で神経細胞が受けるずり応力に近い値であると考えられます。
●これらの実験により、神経細胞を繊毛の振動によって誘導される流体の流れ、あるいは人工的に生成された流れに曝すと、アミロイドβの神経毒性作用が減弱すること、一方、アミロイドβが繊毛振動の概日リズムに影響を与え、アミロイドβ自身の神経毒性作用が増強することがわかりました。

※髄液流の概日リズムが覚醒・睡眠パターンに影響を及ぼす可能性はあります。この可能性を認めた場合、アルツハイマーモデル動物やアルツハイマー患者の睡眠パターン障害の原因の一つとしてアミロイドβの繊毛振動への抑制作用が考えられます。今のところ、脳脊髄液排出量の概日リズムについて、概日リズムの細胞的／分子的メカニズムは解明されていません。







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